На правах рукописи

ПЕТРОВА ЛАРИСА НИКОЛАЕВНА

ОБОСНОВАНИЕ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ                      СОПРОВОДИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
У БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

14.01.12 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени 
кандидата медицинских наук

Уфа
2011

Работа выполнена в Приволжском филиале учреждения Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор 
                                                Хасанов Рустем Шамильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
                                                 Липатов Олег Николаевич

                                                 доктор медицинских наук, профессор
                                                 Моисеенко Владимир Михайлович                                           

Ведущая организация: ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий»

Защита состоится «_____» ________________2011 г. в ______ часов на заседании диссертационного Совета Д. 208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

Автореферат разослан «_____» _____________________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета                                      И.Р. Рахматуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Онкологическая патология занимает второе место среди причин гибели людей. Абсолютное число ежегодно заболевших злокачественными опухолями в нашей стране составляет около полумиллиона человек (Чиссов В.И. и др., 2009). Причем от 60 до 80% онкологических пациентов обращаются за медицинской помощью с наличием запущенных (III-IV) стадий заболевания, когда возможности радикального лечения, весьма ограничены (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006). Неуклонный рост злокачественных новообразований все острее ставит вопросы адекватной помощи миллионам онкологических больных (Hamilton A. and Hortobagyi G., 2005). В настоящее время применение лекарственной терапии оправдано у 65% онкологических больных. Показаниями к ее использованию являются как первично-распространенный процесс, так и развитие рецидива болезни после локальных методов лечения (Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., 2006; Mackey J., 2005). Основными задачами лекарственного метода лечения является увеличение частоты и длительности полных ремиссий, увеличение продолжительности жизни и улучшение качества жизни, т.е. химиотерапия, стала лечебным подходом, способным оказывать существенное влияние на судьбу больных, вплоть до полного длительного выздоровления (Орел Н.Ф., 2006; Casciato D. 2004, 2008). Она широко комбинируется со всеми терапевтическими мероприятиями, благотворно изменяя предначертанное развитие событий (Брюсов П.Г. и др., 2006; Yokes E. et al., 2002). 
Поддержание адекватного иммунного статуса при химио- и лучевой терапии опухолей является важнейшей клинической проблемой, однако до настоящего времени остается недостаточно изученной. Наслоение индуцированной цитостатиками иммунодепрессии на неблагоприятный общий иммунодефицитный фон, присущий течению опухолевых заболеваний, ведет к увеличению частоты вторичных осложнений (Пинегин Б.В. и др., 2004).
Адекватная коррекция нарушений в иммунной системе пациента возможна лишь при знании их патогенеза. Необходимо всестороннее изучение внутритканевых и межклеточных механизмов регуляции иммунных процессов и их изменений под действием иммунотропных препаратов (Гилязутдинов И.А., 2003, 2008; Франциянц Е.М. и др., 2007).
Одним из путей повышения эффективности лечения онкологических и других заболеваний химиотерапевтическими препаратами является их комбинирование с иммуномодуляторами (Мирюнусов М.Ш. и др., 2002). Имеются сведения о том, что применение препаратов тимического происхождения до начала или после химиотерапии у больных с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями способствовало подъему ранее сниженных показателей иммунитета и улучшению состояния больных (Кузьменко, 2007; Garaci E., 2000). Одним из тимических препаратов последнего поколения, использующимся при лечении различных иммунодефицитных состояний и в онкологической практике, является имунофан (Караулов А.В., 2007; Абрамович Р.А., 2007). В доступной литературе мы не встретили работ, касающихся морфологических аспектов иммуномодулирующего действия имунофана на уровне периферической крови пациентов, получающих химиотерапию.
Всестороннее исследование влияния иммунотропных препаратов на органы иммунной системы, особенно на тканевом уровне, необходимо для избирательного, целенаправленного воздействия на нарушенные гистофизиологические процессы, что, в свою очередь, является обязательным условием успешной иммуномодуляции, иммунокоррекции и иммунореабилитации (Смирнова Т.Л. и др., 2007; Гилязутдинов И.А., 2008). Поэтому исследование морфофункционального состояния периферической крови пациентов при иммуносупрессии, вызванной химиотерапевтическим лечением и изучение возможностей коррекции их имунофаном, представляет большой интерес для онкологии.
Цель исследования 
Улучшить результаты лечения онкологических больных за счет включения в комплексное лечение имунофана.
Задачи исследования
1.	Изучить влияние имунофана на токсичность химиотерапевтического лечения.
2.	Оценить иммунологические показатели до и после двух курсов химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном.
3.	Обосновать необходимость назначения средств иммунокоррекции больным  с распространенными формами злокачественных новообразований, получающим химиотерапевтическое лечение, на основании определения в люминесцирующих структурах периферической крови уровня серотонина и соотношения катехоламины/серотонин.
4.	Оценить эффективность включения имунофана в химиотерапевтическое лечение. 
Научная новизна 
Впервые с помощью люминисцентно-гистохимических методов определены количественные характеристики биоаминсодержащих структур периферической крови больных с распространенными формами злокачественных новообразований, получающих химиотерапевтическое лечение по схемам включающих таксаны, иринотекан, гемзар. 
Впервые определены уровни биогенных аминов (гистамина, серотонина, катехоламинов) в периферической крови больных с распространенными формами злокачественных новообразований, получающих химиотерапию на фоне введения имунофана.
Впервые представлены значения соотношения катехоламины/серотонин на фоне химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном. Менее выраженное снижение этого коэффициента на фоне химиотерапевтического лечения в сочетании с имунофаном может рассматриваться как одно из положительных действий препарата, в том числе и на биоаминные структуры периферической крови.
Показано снижение токсичности (лейкопения, гепатотоксичность)  схем химиотерапии (препараты группы таксаны, гемзар, иринотекан и др.), проводимой на фоне имунофана.
Выявлена определенная связь между показателем иммунорегуляторного индекса и эффективностью химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном. 
Научно-теоретическая значимость
Результаты исследования расширяют представление о биоаминном обеспечении периферической крови больных с распространенными формами злокачественных новообразований в процессе химиотерапии и химиотерапии на фоне имунофана. Полученные данные об изменениях биогенных аминов в процессе специфического лечения представляют интерес для онкологии.
Практическая значимость
Применение иммуномодуляторов позволяет значительно снизить токсичность химиотерапевтического лечения у больных с распространенными формами злокачественных новообразований. На основании значительного объема клинических наблюдений в практику введен комплекс исследований биоаминной обеспеченности периферической крови пациентов для назначения иммуномодуляторов с целью снижения иммуносупрессирующего влияния химиотерапевтических препаратов. 
Внедрение результатов работы
Результаты работы внедрены в практическую деятельность ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики, в учебный процесс на кафедре онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». 
Основные положения, выносимые на защиту
1.	Введение имунофана в химиотерапевтические схемы лечения (включающие таксаны, гемзар, иринотекан) уменьшает токсичность лечения.
2.	Выявлена определенная связь между показателем иммунорегуляторного индекса и эффективностью химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном. В целях повышения эффективности химиотерапии применение имунофана целесообразно при исходно низком уровне иммунорегуляторного индекса. При хороших показателях иммунорегуляторного индекса применение имунофана не обязательно.
3.	Проведение химиотерапии ведет к изменению биоаминной обеспеченности периферической крови онкологических пациентов с преимущественным ростом аминов с иммуносупрессирующим действием. Добавление имунофана в химиотерапевтические схемы лечения уменьшает отрицательные сдвиги в биоаминной картине крови больных с распространенными формами злокачественных новообразований.
4.	Включение имунофана в химиотерапевтические схемы улучшает результаты лечения больных с распространенными формами злокачественных новообразований.
Апробация диссертации
Основные результаты диссертации доложены на Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные вопросы эволюционной, возрастной и экологической морфологии» (г. Белгород, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации» (г. Казань, 2009), совместном заседании членов Ученого Совета Приволжского филиала учреждения Российского онкологического                                                                           научного центра им. Н.Н. Блохина  Российской академии медицинских наук, сотрудников кафедры онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия», сотрудников ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, 3 из которых в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией.
Личный вклад автора
Автором лично выполнены все клинические и диагностические исследования, сбор, статистическая обработка и анализ полученных результатов, изучена токсичность и эффективность лечения, продолжительность достигнутых ремиссий в зависимости от включения иммуномодулирующего лечения в схемы химиотерапии.
Соответствие диссертации паспорту специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12 – «Онкология» (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области данной специальности, конкретно пункту 6 паспорта научной специальности. 
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 18 рисунками. Список литературы включает 326 источника, в том числе 108 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования
Исследование проведено на 132 пациентах, десять из которых были практически здоровы (контрольная группа) и 122 - больные с распространенными формами злокачественных новообразований. В зависимости от проводимого лечения больные были разделены на две группы: 60 человек получали только химиотерапию (группа Х) (21 пациентка с раком молочной железы, 11 больных с немелкоклеточным раком легкого, 18 – с мелкоклеточным раком легкого, 10 – с опухолями головы и шеи), 62 - химиотерапию на фоне введения имунофана (группа Х+И) (21 пациентка с раком молочной железы, 11 больных с немелкоклеточным раком легкого, 20 – с мелкоклеточным раком легкого, 10 – со злокачественными опухолями головы и шеи). Среднее общее состояние по критериям ВОЗ в обеих группах - 1,6. Возраст больных  - от 28 до 79 лет. Средний возраст исследуемых составил в группе, получающей химиотерапию – 55,3±1,2 года, в группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана – 55,5±1,1 года, в контрольной группе – 49±0,9 года, (р>0,05). В исследование вошли 71 мужчина и 61 женщина. Все женщины, входящие в исследование, находились в менопаузе (возрастной или посткастрационной).
У всех больных, вошедших в исследование, морфологически диагноз был  верифицирован. Иммуногистохимические исследования проведены у 27 (64,3%) больных раком молочной железы. Положительные рецепторы эстрадиола и прогестинов в опухоли молочной железы отмечены у 5 (23,8%) больных, получающих только химиотерапию и у 4 (19,1%) - получающих химиотерапию на фоне имунофана. Больные с высоким уровнем экспрессии Her – 2/neu в исследование не включались. 
На момент включения больных в настоящее исследование у пациентов был диагностирован местно-распространенный процесс (Т3-4), метастатическое поражение региональных лимфоузлов (N1-3), определяемые отдаленные метастазы (М1), либо диссеминированный процесс после проведенного ранее оперативного или комбинированного лечения.
Часть больных в анамнезе получали специфическое  лечение. В группе, получающей только химиотерапию, предшествующая операция была у 13 (21,7%) пациентов, лучевая терапия - у 8 (13,3%), оперативное лечение с лучевой терапией - у 9 (15,0%) больных. В группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана, ранее было прооперировано 11 (17,7%) больных, лучевое лечение получили 9 (14,5%) пациентов, оперативное лечение с лучевой терапией – 10 (16,1%), (р>0,05). Больные получали различные курсы химиотерапии (классические для данных нозологий) с включением препаратов платины, антрациклинов, винкаалкалоидов, таксанов, алкилирующих агентов и др. с обязательной предварительной премедикацией, включающей глюкокортикостероиды (дексаметазон 8-12 мг) и противорвотные препараты (антагонисты рецепторов 5НТ3). При раке молочной железы применялись схемы комбинированной химиотерапии FAC, РА; при немелкоклеточном раке легкого – ЕР, ТС, GР; при мелкоклеточном раке легкого – САV, TC, IP; при злокачественных опухолях головы и шеи – РF, АСОР+ цисплатин, DР.
У всех больных химиотерапевтическое лечение применялось впервые. Введение имунофана начиналось за 1-2 дня до начала химиотерапии и продолжалось в течение всего курса лечения по схеме 1,0 внутримышечно через день №10.
Кровь пациентов исследовалась в динамике: непосредственно перед химиотерапией, через 1 день после окончания курса химиотерапии (схемы различных курсов химиотерапии имеют длительность от 1 до 15 дней), через 3 и 4 недели после первого дня введения химиопрепаратов. У здоровых людей кровь бралась дважды с интервалом в 1 неделю для исключения влияния временного фактора на уровень биогенных аминов. Биохимический и иммунологические анализы крови проводили перед каждым курсом химиотерапии.

В работе использовали следующие методы:
1. Люминесцентно-гистохимический метод Фалька-Хилларпа (Falck B., Hillarp N., 1962) в модификации Е.М.Крохиной (Крохина Е.М., Александров П.Н., 1969) для выявления катехоламинов и серотонина. 
2. Люминесцентно-гистохимический метод Кросса, Эвена, Роста (Cross et al., 1971) для идентификации гистаминсодержащих структур крови. 
3. Метод цитоспектрофлуориметрии (Юденфренд С., 1965; Калмыков В.Л., 1982) – для количественной оценки уровней катехоламинов, серотонина и гистамина в аминосодержащих структурах крови. Измерения производили с помощью насадки ФМЭЛ-1А при выходном напряжении 900В зондом диаметром 0,5 мм, используя интерференционный светофильтр, пропускающий свет с определенной длиной волны. Для определения интенсивности свечения серотонина (СТ) использовали светофильтр №8 (длина волны 525 нм), гистамина (ГСТ) - №7 (длина волны 515 нм), катехоламинов (КА) - №6 (длина волны 480 нм). Уровень биоаминов оценивали в условных единицах (у.е.) по шкале регистрирующего прибора. 
4. Для определения взаимоотношений между биоаминами и относительного преобладания того или иного биоамина в плазме вычислялся коэффициент -  соотношение катехоламины / серотонин - К/С (Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н.,1981; Шорников А.И., 1998; Михайлова М.Н., 2003). 
5. Определение показателей общего анализа крови (количество эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, уровня гемоглобина). Форменные элементы крови подсчитывали в камере Горяева. Уровень гемоглобина определяли на фотоэлектроколориметре.  
6. Биохимическое исследование крови: определение АЛТ и АСТ. 
7. Иммунологическое исследование: определение СD3, CD4, CD8, CD24, CD4/CD8 методом проточной цитометрии. 
8.  Оценка токсичности химиотерапии проводилась по критериям Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada (СТС-NCIC) (Переводчикова Н.И. и др., 2005).
9. Статистические расчеты выполнены с использованием пакетов программ прикладной статистики (STATISTICA 6,0, BIOSTAT). При описании количественных признаков использовали среднюю величину (М), стандартное отклонение средней (s), стандартную ошибку средней (m). При описании качественных признаков вычислялись относительные частоты. Для сравнения двух независимых групп по количественному признаку использовался критерий Стьюдента (t), зависимых групп (до и после лечения) – парный критерий Стьюдента. При сравнении  качественных признаков был использован критерий χ2 (хи-квадрат) и угловое преобразование Фишера (Реброва О.Ю., 2002). Проверка статистических гипотез заключалась в сравнивании полученного уровня значимости (р) с пороговым уровнем 0,05. При р<0,05 нулевая гипотеза об отсутствии различий между показателями отвергалась и принималась альтернативная гипотеза.
Результаты исследования
Химиотерапевтическое лечение часто осложняется появлением гематологической токсичности в виде лейкопений различных степеней выраженности. При проведении химиотерапии без имунофана лейкопении 1-2 степени возникали у 35 (58,3%) больных при всех схемах лечения. Химиотерапевтическое лечение, проводимое на фоне имунофана, осложнялось лейкопенией легкой степени тяжести у 28 (45,2%) пациентов (р=0,145). Лейкопении тяжелых степеней возникали реже: у 14 (23,3%) больных из группы, получающей только химиотерапию и у 7 (11,3%), получающих химиотерапию на фоне имунофана (р=0,021). Ухудшение биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ) 1-2 степени тяжести при проведении химиотерапии встречалось у 18 (30,0%) больных  группы, получающей изолированную химиотерапию и лишь у 8 (12,9%) пациентов из группы сочетанной терапии (р=0,021). Тяжелые нарушения функции печени (3-4 степени тяжести) в ходе исследования не встречались. 
Одним из условий для своевременного начала очередного курса химиотерапии является число лейкоцитов не менее 4,0 x 109 /л. Было проведено сравнительное исследование по времени восстановления числа лейкоцитов при различных схемах химиотерапии. Исследование числа лейкоцитов проводилось на 21 и 28 дни после введения химиопрепаратов. На 21 день после введения химиопрепаратов очередной курс лечения можно было проводить у 39 (65,0%) больных группы, получающей только химиотерапию, и у 53 (85,5%) больных группы сочетанной терапии (р=0,009). Таким образом, почти каждый третий больной, получающий химиотерапевтическое лечение без имунофана, к началу очередного курса лечения нуждался в дополнительных методах коррекции лечения (редукция доз, отсрочка введения химиопрепаратов).
Через  4 недели  (28 день) после введения химиопрепаратов количество больных с нормальным уровнем лейкоцитов в периферической крови увеличивалось. Так, на 28 день очередной курс лечения  можно было проводить 52 (86,7%) больным группы, получающей только химиотерапию и 58 (93,5%) пациентам, получающим химиотерапию на фоне имунофана (р=0,202). 
При сравнении частоты возникновения анемии (1-2 степени) у больных исследуемых групп можно отметить, что в группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана, пониженный уровень гемоглобина встречался несколько чаще (у 27 (43,5%) пациентов) по сравнению с группой, получающей только химиотерапевтическое лечение (19 (31,7%) пациентов), (р=0,176). Тяжелые степени анемии в ходе исследования не встречались.
Одним из гематологических видов токсичности химиотерапии является лимфопения. Лимфопения тяжелой степени зарегистрирована у трех (5%) пациентов из группы, получающей только химиотерапевтическое лечение. В группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана, тяжелые степени лимфопении не были отмечены. Лимфопении 1–2 степеней встречались в обеих группах больных: у 34 (56,7%) больных в группе изолированной химиотерапии и у 16 (25,8%) в группе сочетанной терапии (р<0,001). 
Иммунологическое тестирование включало оценку клеточного звена иммунитета. Состояние клеточного иммунитета оценивали по экспрессии поверхностных антигенов лимфоцитов к дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека: СD3, СD5, СD7 (маркеры Т-лимфоцитов), СD4 (маркер хелперов / индукторов), СD8 (маркер супрессорных  / цитотоксических Т-лимфоцитов), СD16 (маркер естественных киллеров). Иммунорегуляторный индекс высчитывали по соотношению СD4+ и СD8+ клеток. 
Анализируя полученные данные в ходе исследования иммунологических показателей при проведении химиотерапевтического лечения можно отметить, что исходные значения СD3+, СD5+, СD7+ Т-лимфоцитов у онкологических пациентов были снижены в сравнении с показателями контрольной группы. Проведение химиотерапии способствует дальнейшему снижению числа Т-лимфоцитов: СD3+, СD5+, СD7+ (р< 0,05), уменьшает количество Т-хелперов (СD4), что ведет к снижению уровня иммунорегуляторного индекса (СD4/СD8), (р<0,05). Введение имунофана при проведении химиотерапевтического лечения ведет к повышению уровня исходно сниженных значений Т-лимфоцитов: СD3, СD7+ (р<0,05). В процессе химиотерапевтического лечения, проводимого на фоне имунофана, в целом, иммунорегуляторный индекс сохраняет свои позиции (и даже несколько увеличивается в группе больных с мелкоклеточным, немелкоклеточным раком легкого и опухолями головы и шеи), (р>0,05).  В группе больных раком молочной железы в процессе сочетанного лечения отмечено увеличение СD16 (маркер естественных киллеров), (р<0,05). 
Биогенные амины исследовались в плазме, лимфоцитах, лейкоцитах и эритроцитах люминесцентно-гистохимическими методами. У здоровых людей эти структуры периферической крови содержат катехоламины, серотонин и гистамин. Именно в таком порядке по нарастанию интенсивности люминесценции располагаются биогенные амины во всех изученных структурах. Для исключения самостоятельного свечения химиопрепаратов, у группы здоровых лиц (10 человек) были изучены мазки крови, предварительно смешанные с химиопрепаратом в соотношении 1:5. В исследуемых мазках крови интенсивность свечения биогенных аминов в плазме, лейкоцитах, лимфоцитах и эритроцитах не отличалась от контрольной группы.
Кровь у пациентов из группы контроля исследовали дважды. Во временном промежутке (7 дней) отмечались лишь незначительные колебания значений биогенных аминов (р>0,05).
В крови онкологических больных биогенные амины располагаются в том же порядке нарастания интенсивности свечения, что и у здоровых людей: катехоламины, серотонин, гистамин. Исходный уровень биогенных аминов (серотонина, гистамина, катехоламинов) в структурах периферической крови здоровых людей  и онкологических больных  различен. Также он отличается среди больных обеих исследуемых групп. Наибольшие различия среди, исследуемых групп, отмечены при измерении уровня серотонина. Первоначальный уровень серотонина в структурах периферической крови здоровых людей  и онкологических больных  различен. У онкологических больных первоначальные значения серотонина были выше нормы в лимфоцитах на 39,5%, лейкоцитах на 25,0% и приближались к нормальным в плазме и эритроцитах. Исходно уровень гистамина в структурах периферической крови у здоровых людей и  онкологических пациентов до лечения сопоставимы и мало отличаются друг от друга (р>0,05). Первоначальный уровень катехоламинов у онкологических пациентов был выше нормы (максимально в лейкоцитах на 27,8%). 
В группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана, исходные значения серотонина были близки к норме в плазме, лейкоцитах и несколько снижены в лимфоцитах (на 11,8%) и эритроцитах (на 11,7%), (р>0,05). Уровень гистамина в этой группе больных изначально был немного повышен во всех изучаемых структурах крови, максимально в эритроцитах (на 7,3%).  Первоначальный уровень катехоламинов в  группе сочетанной терапии ниже нормы в плазме (на 40,3%), лимфоцитах (на 13,9%), эритроцитах (на 29,9%), а в лейкоцитах выше нормы на 8,8%.  
На фоне химиотерапевтического лечения у больных обеих исследуемых групп отмечались изменения в уровне биогенных аминов. Внутри исследуемых групп пациенты с различными нозологиями имели идентичные изменения уровня биогенных аминов до и после лечения (р>0,05). Значения отдельных  биоаминов, а также их соотношения между собой различны в группах, получавших химиотерапию на фоне имунофана и без него. После изолированной химиотерапии в периферической крови всех нозологических групп пациентов отмечался рост уровня серотонина: в плазме на 65,9%, в лимфоцитах на 74,1%, в лейкоцитах на 53,6%, в эритроцитах на 41,3% (р<0,05), рис. 1.

Примечание:  * - р < 0,05;  ** - р < 0,01(сравнение показателей до и после лечения).
Рис. 1. Динамика уровня серотонина (в у. е.) в периферической крови пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований до и после химиотерапии.  
Во время химиотерапии уровень гистамина имеет тенденцию к уменьшению во всех исследуемых структурах крови, кроме лимфоцитов, где он остается на прежнем уровне (в плазме на 38,4% (р<0,05), в лейкоцитах на 15,8% и в эритроцитах на 25,9%, р>0,05). После лечения уровень катехоламинов меняется. Так, в группе, получающей только химиотерапевтическое лечение, он увеличивается в лимфоцитах (на 37,9%), в лейкоцитах (на 4,2%); уменьшается в плазме (на 4,6%) и эритроцитах (на 27,1%), (р >0,05). 
При добавлении имунофана в схемы химиотерапии после лечения сохраняется прежнее соотношение биогенных аминов по интенсивности люминесценции (как в контрольной группе и у пациентов до химиотерапии), рис. 2.
 
Примечание:  * - р<0,05 (сравнение с показателями до лечения).
Рис. 2. Динамика уровня биогенных аминов в лимфоцитах периферической крови пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований при химиотерапии на фоне имунофана.
Исследуя динамику уровня серотонина в процессе химиотерапии в сочетании с имунофаном  отмечен его рост в периферической крови пациентов всех изучаемых групп: в плазме на 26,9% (р>0,05); в лимфоцитах на 66,9%, в лейкоцитах на 33,7%, в эритроцитах на 36,6% (р < 0,05), рис. 3.

Примечание:  * - р<0,05;  ** - р<0,01(сравнение показателей до и после лечения). 
Рис. 3. Динамика уровня серотонина (в у. е.) в периферической крови пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований до и после химиотерапии на фоне имунофана.  
При химиотерапии в сочетании с имунофаном  уровень гистамина растет, главным образом, в лимфоцитах (на 57,5%, р<0,01), в эритроцитах на 20,2% (р>0,05), а в плазме и лейкоцитах крови практически не меняется (рис. 4).

Примечание:  * - р<0,01 (сравнение показателей до и после лечения).
Рис. 4. Динамика уровня гистамина (в у. е.) в периферической крови пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований до и после химиотерапии на фоне имунофана.  
В группе сочетанной терапии катехоламины растут во всех изучаемых структурах крови (в наибольшей степени в лимфоцитах, на 45,2 %, р<0,05). 
Для определения взаимоотношений между биоаминами и относительного преобладания того или иного биоамина в плазме использовался коэффициент соотношения катехоламины / серотонин - К/С (Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н., 1981). Учитывая преимущественно иммуносупрессирующее действие серотонина (Девойно Л.В., 2002; Бережная Н.М., Сепиашвили Р.И., 2003) и иммуностимулирующее – катехоламинов (Идова Г.В. и др., 2002), можно считать, что возрастание показателя свидетельствует о стимулировании функциональной активности структур, а снижение – об угнетении. При химиотерапии наблюдается уменьшение коэффициента катехоламины / серотонин (за счет повышения уровня серотонина) во всех изучаемых структурах периферической крови: в лимфоцитах в 1,3; лейкоцитах – 1,5; плазме – 1,7; эритроцитах в 1,9 раза. Это  свидетельствует об иммуносупрессирующем действии химиотерапевтического лечения. При проведении химиотерапии на фоне имунофана, в целом, отмечается небольшое уменьшение коэффициента катехоламины / серотонин (максимально в эритроцитах: в 1,3 раза). Но намечается тенденция к увеличению этого коэффициента: в плазме больных он увеличивается в 1,2 раза. 
При сопоставлении результатов химиотерапевтического лечения, отмечено, что с положительным эффектом (полный + частичный) было пролечено по 13 пациентов с диагнозами рак молочной железы и мелкоклеточный рак легкого, 4 пациента с немелкоклеточным раком легкого и 6 больных с опухолями головы и шеи. В целом, в группе, получающей только химиотерапию, положительные результаты лечения зафиксированы у 36 (60,0%) пациентов. 24 пациента (40,0%) пролечено без эффекта. У пациентов с лучшими результатами лечения отмечена и большая продолжительность ремиссии: у больных раком молочной железы (7,7±0,55 мес.),  мелкоклеточным раком легкого (9,7±0,43 мес.). В целом, длительность достигнутых ремиссий у  пациентов, получающих только химиотерапевтическое лечение, сохранялась в течение 6,4±0,67 месяцев. 
В группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана, общий эффект чаще достигался при лечении пациентов с мелкоклеточным раком легкого и опухолями головы и шеи. При лечении немелкоклеточного рака легкого полный ответ не был достигнут ни у одного больного. Всего с положительным эффектом было пролечено 44 (70,9%) пациентов этой группы. Средняя продолжительность ремиссии в группе пациентов, получающих химиотерапию на фоне имунофана, составила 8,2±0,58 месяцев (р=0,041, при сравнении с группой, получающей химиотерапию без имунофана). 
Проанализированы случаи заболевания наблюдаемых больных вирусными инфекциями. Среди них отмечены случаи заболевания ОРВИ и герпесом, которые послужили причиной прекращения или отсрочки курса химиотерапии. Всего вирусными заболеваниями переболели 44 (73,3%) пациентов, получивших изолированное химиотерапевтическое лечение. Так, инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса переболело 7 (11,6%) больных, получавших изолированную химиотерапию. ОРВИ была отмечена у 37 (61,7%) пациентов этой группы. В среднем, люди, получавшие химиотерапию, болели вирусными инфекциями в 2,4 раза чаще, чем практически здоровые. В процессе химиотерапии на фоне имунофана вирусными заболеваниями переболело 33 (53,2%) пациента. Так, ОРВИ переболело 28 (45,2%), инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса 5 (8,1%) больных, получавших химиотерапию на фоне имунофана. В среднем, люди, получавшие сочетанную химиотерапию, болели вирусными инфекциями в 1,8 раза чаще, чем практически здоровые. При сопоставлении результатов лечения обеих исследуемых групп отмечено, что пациенты, получающие химиотерапевтическое лечение без имунофана, болели вирусными инфекциями в 1,4 раза чаще, чем пациенты, получающие химиотерапию на фоне имунофана (р=0,021), рис. 5. 

Примечание:  * - р < 0,05 (сравнение показателей групп, получающих химиотерапию и химиотерапию в сочетании с имунофаном)
Рис. 5. Количество больных (в %), перенесших вирусные инфекции при проведении химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном.
В ходе исследования выявлена определенная связь между показателем иммунорегуляторного индекса (соотношение СD4/СD8) и эффективностью химиотерапии и химиотерапии на фоне имунофана. Пониженные цифры иммунорегуляторного индекса встречались у половины больных, вошедших в исследование. Лучший эффект лечения в обеих исследуемых группах наблюдался у больных с нормальными показателями иммунорегуляторного индекса. При иммунорегуляторном индексе меньше 1,2 положительный ответ на лечение отмечался у 15 (25,0%) больных, получавших химиотерапию без имунофана. При нормальных показателях иммунорегуляторного индекса в этой группе лечение было эффективно у 21 (35,0%) пациентов (р=0,027). Среди больных, получавших химиотерапию на фоне имунофана при разных показателях иммунорегуляторного индекса разница в эффективности лечения была меньше и статистически не достоверна. Так, при иммунорегуляторном индексе меньше 1,2 положительный эффект лечения регистрировался у 19 (30,6%) пациентов этой группы, а при иммунорегуляторном индексе больше 1,2 у 24 (38,7%) больных (р>0,05).
В ходе исследования отмечено, что добавление имунофана улучшает результаты лечения у больных с исходно низкими показателями иммунорегуляторного индекса, а у больных с нормальными показателями иммунорегуляторного индекса введение в лечение имунофана не оказывает значимого влияния на эффективность лечения. 
ВЫВОДЫ
1.	Применение имунофана во время химиотерапии снижает токсичность лечения:
- уменьшает количество больных с лейкопениями 1-2 степени на 20,0% (р=0,145), 3-4 степени на 50,0% (р=0,021), лимфопениями 1-2 степени на 52,9% (р<0,001), с отклонениями в биохимических показателях крови на 55,5% (р=0,021);
- профилактирует возникновение лимфопений тяжелой степени тяжести;
- сокращает время восстановления числа лейкоцитов периферической крови химиотерапевтических больных на 35,9% (р=0,009).
2.	При низком уровне иммунорегуляторного индекса лечение более эффективно у больных, получающих сочетанную терапию (р<0,05). При нормальных показателях иммунорегуляторного индекса эффективность в обеих группах больных (получающих химиотерапию и химиотерапию на фоне имунофана) почти одинакова (р>0,05).
3.	Химиотерапевтическое лечение влияет на биоаминную обеспеченность структур периферической крови. В обеих группах (получающих химиотерапию и химиотерапию на фоне имунофана) после химиотерапии выявлено увеличение серотонина (р<0,05), обладающего супрессирующим действием на иммунную систему. Наблюдается уменьшение коэффициента катехоламины/серотонин, что также свидетельствует об иммуносупрессирующим действии лечения. В группе больных, получающих лечение на фоне имунофана, отрицательные сдвиги в биоаминной картине крови проявляются в меньшей степени (намечается тенденция к увеличению коэффициента катехоламины/серотонин).  
4.	Добавление имунофана в химиотерапевтическое лечение ведет к увеличению общего ответа на лечение на 22,2%; продлевает продолжительность ремиссии, р=0,041(в группе, получающей химиотерапию без имунофана средняя продолжительность ремиссии составила 6,4±0,67 мес., а в группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана ремиссии длились 8,2±0,58 мес.); у больных с исходно низкими показателями иммунорегуляторного индекса способствует повышению эффективности лечения на 15%; снижает риск возникновения вирусных заболеваний при проведении химиотерапевтического лечения в 1,4 раза (р=0,021).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.	Имунофан рекомендуется всем онкологическим больным перед началом специфического (химиотерапевтического) лечения, особенно при исходно низком иммунорегуляторном индексе (1,2 и меньше), с исходно низким содержанием лимфоцитов в периферической крови и больным, имеющим в анамнезе сопутствующие заболевания печени.
2.	Имунофан – как препарат, увеличивающий эффективность химиотерапевтического лечения может быть рекомендован больным с распространенными формами злокачественных новообразований.
3.	Имунофан особенно рекомендован онкологическим больным, получающим химиотерапию в осенне-зимний период массовых заболеваний ОРВИ с целью их профилактики, а также больным, носителям вируса герпетической инфекции, получающим химиотерапевтическое лечение по поводу злокачественного процесса.
4.	Рекомендовано определение уровня серотонина и коэффициента катехоламины/серотонин в периферической крови пациентов на фоне лечения в динамике с последующим подключением имунофана к лечению при росте серотонина и снижении коэффициента катехоламины/серотонин. 

СПИСОК РАБОТ,
ОПУБЛИКОВАННЫХ  ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
        1. Организационно - методические подходы к снижению токсичности химиотерапии у онкологических больных  // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2010. - № 2. – С. 53-58. (соавт. Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов).
2. Обоснование и совершенствование сопроводительной терапии у больных с распространенными формами злокачественных новообразований // Креативная хирургия и онкология. - 2011. - № 1. – С. 19-23.
           3. Влияние химиотерапевтического лечения на иммунологические показатели периферической крови больных с распространенными формами злокачественных новообразований и возможные пути их коррекции сопроводительной терапией // Креативная хирургия и онкология. - 2011. - № 2. – С. 70-72 (соавт. Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов).
4. Влияние имунофана на некоторые показатели иммунитета // Современные технологии в медицине. - Чебоксары. – 2005. – С. 160-161.
5. Роль имунофана в предотвращении вирусных заболеваний у онкологических больных на фоне химиотерапии // Сборник научных работ по материалам научно-практической конференции «Онкологический диспансер 60 лет на службе населению Чувашской республики». – Чебоксары. – 2006. – С. 50-51. (соавт. Л.А. Долгова, С.Л. Савченко).
6. Влияние имунофана на скорость восстановления числа лейкоцитов периферической крови при химиотерапии больных с опухолями головы и шеи // Материалы Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы эволюционной, возрастной и экологической морфологии». – Белгород. – 2006. – С. 28.
7. Роль имунофана в снижении токсичности химиотерапии при лечении рака молочной железы // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. – Чебоксары. – 2007. – С. 92-93.
8. Химиотерапевтическое лечение больных мелкоклеточным раком легкого с применением иммунотерапии // Здравоохранение Чувашии. – 2007. - №1. – С.7-12.
9. Иммунорегуляторный индекс как показатель необходимости включения иммуномодуляторов при химиотерапии рака легкого // Вопросы клинической медицины. – Чебоксары. – 2008. – С. 102-103.
         10. Иммуносупрессивная терапия, как компонент полихимиотерапии // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации». – Казань. – 2009. – С. 138-141 (соавт. И.А. Гилязутдинов, Р.Ш. Хасанов, Л.М. Меркулова, И.С. Стоменская). 
          11. Пути снижения гепатотоксичности химиотерапевтического лечения // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации». – Казань. – 2009. – С. 141-143 (соавт. Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов).
           12. Эффективность химиотерапевтического лечения и продолжительность ремиссии под влиянием имунофана // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации». – Казань. – 2009. – С. 143-144 (соавт. Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов).
            13. Частота возникновения лимфопении 1-4 степени у больных с опухолями головы и шеи, получающих химиотерапию и химиотерапию в сочетании с имунофаном // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации». – Казань. – 2009. – С. 144-146 (соавт. Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов).
              14. Влияние имунофана на уровень биогенных аминов периферической крови больных раком легкого в процессе химиотерапевтического лечения // Практическая медицина. - 2009. - № 4 (36). - С. 28 – 33 (соавт. Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов).

ПЕТРОВА ЛАРИСА НИКОЛАЕВНА

ОБОСНОВАНИЕ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СОПРОВОДИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
У БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Автореферат

Подписано в печать 18.04.2011. Формат 60х84/16.
Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать оперативная.
Физ. печ. л. 1,75. Тираж 100 экз. Заказ № К-109.

Отпечатано в типографии ИП Сорокина А.В. «Новое Время».
428034, г. Чебоксары, ул. Мичмана Павлова, 50/1.
Тел.: (8352) 41-27-98. E-mail: newtime1@mail.ru.